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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
巴西骚乱凸显复杂政治局面，三个信号耐人寻味******
中新网1月10日电(记者 孟湘君)名家艺术品被破坏、多间办公室遭冲击、桌椅被掀翻、文件散落一地……
当地时间1月8日，成千上万的示威者身着统一服装、手持国旗、横幅和棍棒，闯入国会、总统府和联邦最高法院，并与军警发生冲突，甚至盗走总统卫队武器。
如此混乱的场景，让外媒联想到两年前，美国国会遭暴力冲击的场景。然而，这一次，不是美国前总统特朗普支持者，而是“巴西特朗普”支持者，冲闯和破坏了巴西国家权力机构的办公场所。
新上任不久的巴西总统卢拉紧急部署平息骚乱，目前已有逾400人被捕。回顾事件，至少传递出三个耐人寻味的信号，凸显该国政治局面之复杂。
第一个信号：
骚乱时机耐人寻味
这场骚乱，在巴西首都巴西利亚爆发。事发时，巴西总统卢拉正在圣保罗州视察暴雨灾情。
在随后的紧急讲话中，卢拉强烈谴责骚乱事件，指责政府建筑被“法西斯分子”和“狂热分子”攻占，是“野蛮行为”。目前，他已回到遭破坏的总统府。
卢拉誓言严惩骚乱制造者，铲除幕后资助者。他果断签署联邦干预安全法令，加强首都巴西利亚安保，多管齐下应对冲击。
其一，下令国民警卫队进驻巴西利亚，以恢复秩序。
其二，下令关闭巴西利亚市中心24小时，包括行政和政府大楼所在主干道，宣布当地进入联邦安全干预状态，持续到1月31日。
其三，撤换当地公共安全负责人，任命司法部副部长卡佩利为新负责人。
目前，据巴西联邦区州长罗查透露，已有400多名参与骚乱者被捕。巴西《圣保罗页报》称，为将示威者赶出相关建筑，军警、联邦警察、装甲车、直升机齐齐出动，催泪瓦斯弹、震撼弹、胡椒喷雾纷纷上阵……
总体可见，事态还是挺严重的，影响也不小。
虽然正式调查结果出来前，一切都只是猜测，但细观事件第一个耐人寻味的信号，来自骚乱发生的时机和形式。
至少，有三点引人思考：
第一，骚乱发生时卢拉刚上任一周多，事发时总统不在总统府，这是时机凑巧还是精心选择？
第二，正如卢拉所说，是首都安全出现“疏漏”让示威者有机可乘，也导致首都安全负责人紧急换将。那么，“疏漏”究竟从何而来？
第三，骚乱形式为何如外媒所言，与北美的那个“超级大国”类似？
第二个信号：
前总统表现耐人寻味
事实上，巴西正处在政治紧张和两极分化加剧的气氛当中。
一方面，是前总统博索纳罗为代表的右翼势力不甘败选；另一方面，是总统卢拉为代表的左翼力量重返权力中心。两股力量激烈博弈，造就了巴西政治形势的复杂多变。
博索纳罗被称为“巴西特朗普”。他曾在巴西国民议会下议院，度过了作为边缘议员的七届任期，也曾表达对该国军事独裁统治时期的怀念。由于在经济、新冠疫情和保护亚马孙热带雨林等方面应对不力，竞选连任时，他失去了温和派选民的支持。
在此之际，第二个耐人寻味的信号出现了，那就是博索纳罗的表现。
自竞选落败以来，虽然其支持者一直在缺乏证据的情况下质疑总统大选结果的公正性，大肆鼓噪和开展破坏行动，甚至呼吁发动军事政变让卢拉下台，但博索纳罗本人在公共场合几近缄默。
就连博索纳罗的副总统莫朗也批评其未能及时安抚和团结国家，而是“让反民主情绪制造混乱和割裂”。
任总统期间，只有巴西联邦最高法院能对博索纳罗发起刑事调查，但随着卢拉2023年1月1日宣誓就职新一任巴西总统，博索纳罗失去了司法豁免权。眼下，他本人、心腹及两名儿子，面临散播虚假信息、攻击选举制度等指控。
宣誓就职时，卢拉不点名地批评了博索纳罗任内的做法，强调“犯错者将为其错误付出代价”。他认为，“这个国家为权利、主权和发展而建立的大厦，近年来遭到了系统性破坏”。
英国《卫报》等披露，在巴西总统任期结束前48小时，博索纳罗已秘密离境飞往美国佛罗里达州“避难”，也未出席卢拉的就职典礼。
更耐人寻味的是，即使有外媒发现自己侄子身处骚乱现场，但博索纳罗仍罕见发声，否认与骚乱间的关联。他表示，“我否认巴西现总统对我的指控，这没有证据”。
第三个信号：
美国表态耐人寻味
巴西形势突变后，各方纷纷表明立场。谴责暴力、支持巴西民选政府，是国际社会的共同选择。
联合国
“巴西是一个伟大的民主国家”，联合国秘书长古特雷斯强调，巴西人民的意愿及民主机构“必须得到尊重”。
拉美和加勒比国家
墨西哥、哥伦比亚、智利、委内瑞拉政府等拉美和加勒比国家，纷纷批评骚乱的发生。
阿根廷总统费尔南德斯将巴西此次骚乱形容为“政变企图”，他还以拉美和加勒比国家共同体(CELAC)、南方共同市场轮值主席国总统身份，呼吁各成员国共同对抗巴西的反民主进程。
欧洲
欧盟外交与安全政策高级代表博雷利、法国总统马克龙、西班牙首相桑切斯等欧洲国家和机构领导人，谴责暴力事件，表达对巴西民选政府和民主制度的支持。
美国
美国总统拜登谴责示威者强闯巴西国家权力机构的行为，认为对巴西民主和权力和平移交的攻击“令人发指”。拜登表示，巴西民主制度“得到我们的全力支持”。
美国国务卿布林肯称，美国“同卢拉总统一道呼吁立即停止这些行动”。
美国参议院外交委员会主席梅嫩德斯则点名称：“我谴责博索纳罗无视民主原则，煽动对巴西政府大楼的无耻攻击”，“美国国会大厦遭暴力冲击发生至今两年，特朗普的遗产还在继续毒害北半球”。
不得不说，美国政治家们的表态，是整件事当中最耐人寻味的信号了。
一方面，美国民主党当政，为谴责对头共和党的特朗普，拜登政府公开表态要和美国曾千方百计想“除掉”的卢拉站到一起。
然而，美国似乎得了健忘症，是谁将拉美视为自家后院为所欲为？是谁在拉美诸国包括巴西煽动颜色革命和政变？美国的“同情与支持”，卢拉需要吗？
另一方面，美国是不是忘了博索纳罗在佛罗里达州“避难”？“巴西特朗普”的弃子命运，来得这么快？
事实上，工会领袖出身的卢拉此次当选总统十分不易，被巴西劳工党誉为“凤凰涅槃”。此前两任巴西总统期间，卢拉提振了巴西经济，帮助数百万巴西人摆脱了贫困，声望极高。
然而卸任后，卢拉被指贪腐入狱，在狱中度过580天后，定罪被撤销。随着他赢得历史性的第三个总统任期，人们期待这位获称“博索纳罗解毒剂”的老将，在经济和社会正义方面大展身手，再次团结这个国家。(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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